สมเด็จย่าทรงเข้าศึกษาวิชาพยาบาลที่โรงเรียนแพทย์ผดุงครรภ์และหญิงพยาบาลแห่งศิริราชเมื่อ พ.ศ. 2456 ซึ่งขณะนั้นสมเด็จย่าอายุยังไม่ครบ 13 พรรษาบริบูรณ์ ต่ำกว่าเกณฑ์ที่ระบุไว้ถึง 2 ปีแต่เนื่องจากมีความสามารถเกินวัย จัดได้ว่าเป็นนักเรียนที่อายุน้อยที่สุดในรุ่น สมเด็จย่าทรงเป็นนักเรียนประเภทนักเรียนหลวง
คือ ผู้ที่สมัครเข้าเรียนโดยขอรับเงินบำรุงเดือนละ15 บาท
และมีข้อผูกพันว่าเมื่อสำเร็จสอบได้ประกาศนียบัตรแล้วต้องทำงานเกี่ยวข้องกับโรงเรียนไม่น้อยกว่า
3 ปี ทรงเรียนจบหลักสูตรใน พ.ศ. 2459 และทรงทำงานต่อที่โรงพยาบาลศิริราช ในปี พ.ศ. 2460 สมเด็จพระเจ้าน้องยาเธอ
เจ้าฟ้าฯ กรมขุนสงขลานครินทร์ ซึ่งขณะนั้นกำลังทรงศึกษาวิชาแพทย์ปีที่ 1 อยู่ที่โรงเรียนแพทย์มหาวิทยาลัยฮาร์วาร์ด ประเทศสหรัฐอเมริกา
พระราชทานทุนแก่นักเรียนแพทย์ 2 คน
และสมเด็จพระพันวัสสาอัยยิกาเจ้า พระราชทานทุนแก่นักเรียนพยาบาล 2 คน ซึ่งผู้ที่ได้รับคัดเลือกก็คือ นางสาวอุบล  ปาลกะวงศ์ ณ อยุธยา
และ สมเด็จย่า ในระยะเวลา 6 เดือน
ทรงศึกษาภาษาอังกฤษกับอาจารย์ใหญ่โรงเรียนกุลสตรีวังหลัง เป็นสตรีชาวอเมริกันชื่อ
มิสเอ็ดนา ซาราห์โคล ในการที่จะเดินทางไปต่างประเทศ
จำเป็นต้องมีนามสกุลใช้ในหนังสือเดินทาง เมื่อพระชนกชูถึงแก่กรรม
ไม่มีผู้ใหญ่ฝ่ายชายที่จะไปจดทะเบียนนามสกุล
พระองค์จึงทรงใช้นามสกุลของขุนสงขลานครินทร์ (หลี  ตะละภัฏ) ในการเดินทางไปสหรัฐอเมริกา
สมเด็จย่าเสด็จโดยสารเรือ “กัวลา” เมื่อวัน
ที่ 23 สิงหาคม พ.ศ. 2460 พร้อมคณะนักเรียนจำนวนทั้งสิ้น
18 คน ใช้เวลาเดินทาง 6 สัปดาห์
จึงเสด็จถึงนครซานฟรานซิสโก รัฐแคลิฟอร์เนีย สมเด็จย่าได้ไปพำนักอยู่กับครอบครัว
นายแพทย์ อดัม เสน เป็นเวลาเกือบ 1 ปี
ได้เสด็จไปศึกษาที่โรงเรียนประถมเอเมอร์สันพร้อมกับ นางสาวอุบล
และทุกวันอาทิตย์พระองค์จะเสด็จเข้าโรงเรียนของคริสต์ศาสนา ต่อมาใน พ.ศ. 2461 สมเด็จย่า และ นางสาวอุบล ได้ร่วมสมทบกับคณะนักเรียนไทยอีก 8 คน เดินทางไปยังเมืองบอสตันรัฐแมสซาซูเซต โดยรถไฟใน
วันที่ 21 กันยายน
พ.ศ. 2461 สมเด็จพระบรมราชชนกทรงคอยรับคณะนักเรียนอยู่ ณ
ที่นั่น ในตอนแรก สมเด็จย่าไม่ทรงรู้จักว่าพระองค์เป็นใคร
ส่วนสมเด็จพระบรมราชชนกนั้น
หลวงสุขุมนัยประดิษฐ์ได้บันทึกเหตุการณ์คืนวันนั้นไว้ว่า  

“ประมาณสักตีสองเศษ...พระองค์ท่านเสด็จกลับมาถึงบ้าน ปลุกข้าพเจ้าทันที
แล้วรับสั่งว่า ผู้หญิง 2 คนมาถึงแล้ว
แม่สังวาลสวยเช้งเชียวแกเอ๋ย”

        ในพระนิพนธ์ “แม่เล่าให้ฟัง”
ของสมเด็จเจ้าฟ้าฯ กรมหลวงนราธิวาสราชนครินทร์
ทรงเล่าถึงความสนพระทัยของสมเด็จพระบรมราชชนกที่มีต่อสมเด็จย่า
และมักเสด็จไปทรงเยี่ยม ณ ที่ประทับเมืองฮาร์ดฟอร์ด
พระราชกรณียกิจในยามว่างของทั้งสองพระองค์
ได้บ่งบอกถึงพระอุปนิสัยที่สอดคล้องต้องกันในความสนพระราชหฤทัยเรื่องต้นไม้
ดอกไม้และการอนุรักษ์สิ่งแวดล้อม เมื่อเวลาผ่านไป
เป็นที่รู้กันทั่วไปในหมู่นักเรียนไทยในสหรัฐอเมริกาว่า สมเด็จเจ้าฟ้าฯ กรมขุนสงขลานครินทร์
ทรงพอพระทัยใน นางสาวสังวาล
ตะละภัฏ นักเรียนสาวผู้งามพร้อมด้วยรูปโฉมและอุปนิสัยร่าเริง
โดยมิได้คำนึงถึงพระชาติวุติแต่อย่างใด
ในที่สุดทรงมีลายพระหัตถ์กราบบังคมทูลสมเด็จพระพันวัสสาอัยยิกาเจ้าขอพระราชทานพระราชานุญาตหมั้นกับนางสาวสังวาล ใน พ.ศ. 2462 สมเด็จเจ้าฟ้าฯ
กรมขุนสงขลานครินทร์จึงได้ทรงหมั้นกับนางสาวสังวาลอย่างเงียบๆ
ด้วยแหวนเพชรน้ำงามเกาะด้วยหนามเตยสลักเป็นรูปหัวใจ ในอีก 30 ปีต่อมา
สมเด็จย่าได้พระราชทานแด่พระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัวเพื่อทรงหมั้นหม่อมราชวงศ์สิริกิติ์
กิติยากร พอถึงเดือนตุลาคม พ.ศ. 2462 สมเด็จพระศรีพัชรินทราบรมราชินีนาถสวรรคต สมเด็จเจ้าฟ้าฯ
กรมขุนสงขลานครินทร์จึงเสด็จกลับประเทศไทยและได้ทรงอภิเษกสมรสกับ นางสาวสังวาล
ตะละภัฏ ที่วังสระปทุม เมื่อวันที่ 10 กันยายน พ.ศ. 2463
โดยพระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัวได้เสด็จพระราชดำเนิน
ทรงเป็นประธานพระราชทานน้ำสังข์ด้วยพระองค์

        หลังจากอภิเษกสมรสแล้ว
สมเด็จพระบรมราชชนกเสด็จประพาสเมืองต่างๆ
ในทวีปยุโรปและเสด็จต่อไปยังสหรัฐอเมริกาเพื่อศึกษาต่อ
สมเด็จพระบรมราชชนกทรงศึกษาวิชาสาธารณสุขศาสตร์ ที่มหาวิทยาลัยฮาร์วาร์ด
และสถาบันเอ็มไอที เมืองบอสตัน และทรงจัดให้สมเด็จย่าทรงศึกษาหลักสูตรเตรียมพยาบาลที่มหาวิทยาลัยซัมมอนส์
เมืองบอสตัน
และเสด็จไปเรียนการสาธารณสุขเกี่ยวกับโรงเรียนในภาคฤดูร้อนที่สถาบันเอ็มไอที ขณะที่ประทับ ณ เมืองบอสตัน
ทั้งสองพระองค์ทรงใช้พระนามว่า นายและนางมหิดล  สงขลา อย่างสามัญชน
นอกจากนั้น ยังทรงช่วยกิจการของสมาคมสยาม ณ สหรัฐอเมริกา 

          หลังจากที่สมเด็จพระบรมราชชนกทรงจบการศึกษาได้รับประกาศนียบัตรสาธารณสุขใน
พ.ศ. 2464 สมเด็จย่าก็ได้ตามเสด็จกลับกลับกรุงเทพฯ
ผ่านทางยุโรปเพื่อท่องเที่ยวและทรงดูงานไปพร้อมกัน เช่น
เสด็จไปทรงดูงานที่โรงพยาบาลผดุงครรภ์ควีนแมรี่ ประเทศอังกฤษ 1 สัปดาห์
การเสด็จกลับกรุงเทพฯ ครั้งนี้ ก็เพื่อเตรียมการตามตามเสด็จสมเด็จเจ้าฟ้าฯ
กรมหลวงเพชรบุรีราชสิรินธร พระเชษฐภคินีของสมเด็จพระบรมราชชนก
ซึ่งประชวรพระวักกะและเสด็จรับการผ่าตัดที่ประเทศอังกฤษ ใน พ.ศ. 2465
จากนั้นได้เสด็จพักฟื้นที่ประเทศฝรั่งเศส          ขณะประทับอยู่ที่กรุงปารีส
สมเด็จพระบรมราชชนกประชวร  สมเด็จย่าจึงทรงเฝ้าดูแลพระอาการ
เมื่อหายประชวรแล้วก็ได้ตามเสด็จยังสกอตแลนด์
เพื่อสมเด็จพระบรมราชชนกได้ทรงศึกษาวิชาแพทย์ที่เมืองเอดินเบอระ
แต่เนื่องจากอากาศหนาวมาก  ทำให้ทรงประชวรจึงต้องทรงเลิกเรียน
ระหว่างนั้นสมเด็จย่าได้ประสูติพระราชธิดาพระองค์แรก  เมื่อวันที่ 6 พฤษภาคม  พ.ศ. 2466
ที่กรุงลอนดอน  ประเทศอังกฤษ
พระราชธิดาได้รับพระราชทานนามจากพระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัวว่า
“หม่อมเจ้ากัลยาณีวัฒนา มหิดล”  เนื่องจากสมเด็จย่า  ในขณะนั้นยังคงเป็นหม่อมสังวาลย์  มหิดล
ต่อมาในรัชสมัยพระบาทสมเด็จพระปกเกล้าเจ้าอยู่หัว   รัชกาลที่ 7
จึงทรงได้รับการสถาปนาเป็นพระวรวงศ์เธอ พระองค์เจ้า ใน พ.ศ. 2470
และใน พ.ศ. 2478  ตรงกับรัชสมัยพระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัวอานันทมหิดล
ทรงได้รับการเฉลิมพระยศเป็นสมเด็จพระเจ้าพี่นางเธอเจ้าฟ้ากัลยาณิวัฒนา
และทรงได้รับการสถาปนาพระอิสริยศักดิ์เป็นสมเด็จพระเจ้าพี่นางเธอ
เจ้าฟ้ากัลยาณิวัฒนา  กรมหลวงนราธิวาสราชนครินทร์  เมื่อ พ.ศ. 2538
ในรัชสมัยพระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัวภูมิพลอดุลยเดช