อาณาจักรสุโขทัยกับอาณาจักรอยุธยา มีความสัมพันธ์เมื่อสมเด็จพระรามาธิบดีที่ ๑(พระเจ้าอู่ทอง) แห่งอาณาจักรอยุธยา ทรงยกทัพมายึดเมืองพิษณุโลก ซึ่งเป็น เมืองลูกหลวงของอาณาจักรสุโขทัย ทำให้สุโขทัยต้องส่งเครื่องราชบรรณาการ และส่งคณะทูต เพื่อเจรจาขอเมืองพิษณุโลกคืน สมเด็จพระรามาธิบดีที่ ๑ ทรงพระราชทานเมืองพิษณุโลกคืนแก่อาณาจักรสุโขทัย

ต่อมาในสมัย พระมหาธรรมราชาที่ ๒ ของอาณาจักรสุโขทัย ได้มีความ สัมพันธ์ระหว่างสุโขทัย กับอยุธยาในฐานะเป็นเมืองประเทศราช เนื่องจาก สมเด็จพระบรมราชาธิราชที่ ๑ (ขุนหลวงพระงั่ว) ยกทัพมาตีเมืองชากังราว ซึ่งเป็นเมืองสำคัญของสุโขทัย ขณะนั้นอาณาจักร สุโขทัยอ่อนแอ ทำให้สุโขทัย ต้องยอมอ่อนน้อมต่อแสนยานุภาพของอาณาจักรอยุธยา และในสมัยพระมหา ธรรมราชาที่ ๓ แห่งอาณาจักรสุโขทัย เกิดเหตุการณ์ไม่สงบขึ้นภายในอาณาจักร ทำให้ต้องตกอยู่ภายใต้อำนาจของอาณาจักรอยุธยา และในปี พ.ศ. ๑๙๘๑ อาณาจักรสุโขทัยถูกผนวกเข้าเป็นส่วนหนึ่งของอาณาจักรอยุธยา

หลังจากมีการก่อตั้งกรุงศรีอยุธยา แรกนั้นสุโขทัยและอยุธยาไม่ได้เป็นไมตรีต่อกัน แต่ด้วยชัยภูมิที่เหมาะสมกว่า ทำให้อยุธยาเจริญเติบโตอย่างรวดเร็ว ประกอบกับปัญหาการเมืองภายในของสุโขทัยมิได้เป็นไปโดยสงบ มีการแย่งชิงราชสมบัติกันระหว่าง พระยาบาลเมือง พระยาราม ยังผลให้อยุธยาสบโอกาสเข้าแทรกแซงกิจการภายใน ในรัชกาลนี้มีการรับไมตรีจากอยุธยาโดยการสมรสระหว่างราชวงศ์พระร่วง กับราชวงศ์สุพรรณภูมิ โดยมีพระราเมศวร ซึ่งต่อมาคือสมเด็จพระบรมไตรโลกนาถเป็นราชบุตรจากสองราชวงศ์

จนสิ้นรัชกาลพระมหาธรรมราชาที่ ๔ (บรมปาล) พระยายุทธิษฐิระซึ่งเดิมทีอยู่ศรีสัชนาลัย ได้เข้ามาครองเมืองสองแคว(พิษณุโลก) และเมื่อแรกที่สมเด็จพระบรมไตรโลกนาถ เสด็จขึ้นผ่านพิภพ เป็นพระมหากษัตริย์กรุงศรีอยุธยา ปรากฏว่าขณะนั้น พระยายุทธิษฐิระ เกิดความน้อยเนื้อต่ำใจ ที่ได้เพียงตำแหน่งพระยาสองแคว เนื่องด้วย สมเด็จพระบรมไตรโลกนาถทรงเคยดำริไว้สมัยทรงพระเยาว์ว่า หากได้ขึ้นเป็นพระมหากษัตริย์ จะชุบเลี้ยงพระยายุทธิษฐิระให้ได้เป็นพระร่วงเจ้าสุโขทัย พ.ศ. ๒๐๑๑ พระยายุทธิษฐิระจึงเอาใจออกห่างจากสมเด็จพระบรมไตรโลกนาถ ไปขึ้นกับ พระยาติโลกราช กษัตริย์ล้านนาในขณะนั้น เหตุการณ์นี้ส่งผลให้เกิดการเฉลิมพระนามกษัตริย์ล้านนา จากพระยา เป็น พระเจ้า เพื่อให้เสมอศักดิ์ด้วยกรุงศรีอยุธยา พระนามพระยาติโลกราช จึงได้รับการเฉลิมเป็นพระเจ้าติโลกราช

หลังจากที่พระยายุทธิษฐิระ นำสุโขทัยออกจากอยุธยาไปขึ้นกับล้านนา สมเด็จพระบรมไตรโลกนาถจึงทรงเสด็จจากกรุงศรีอยุธยา กลับมาพำนัก ณ เมืองสรลวงสองแคว พร้อมทั้งสร้างกำแพงและค่ายคู ประตู หอรบ แล้วจึงสถาปนาขึ้นเป็นเมือง พระพิษณุโลกสองแคว เป็นราชธานีฝ่ายเหนือของอาณาจักรแทนสุโขทัย ในเวลาเจ็ดปีให้หลัง สมเด็จพระบรมไตรโลกนาถจึงทรงตีเอาสุโขทัยคืนได้ แต่เหตุการณ์ทางเมืองเหนือยังไม่เข้าสู่ภาวะที่น่าไว้วางใจ จึงทรงตัดสินพระทัยพำนักยังนครพระพิษณุโลกสองแควต่อจนสิ้นรัชกาล ส่วนทางอยุธยานั้น ทรงได้สถาปนาสมเด็จพระบรมราชาธิราชที่ ๓ พระราชโอรส เป็นพระมหาอุปราช ดูแลอยุธยาและหัวเมืองฝ่ายใต้

ด้วยความที่เป็นคนละประเทศมาก่อน และมีสงครามอยู่ด้วยกัน ชาวบ้านระหว่างสุโขทัยและอยุธยา จึงมิได้ปรองดองเป็นน้ำหนึ่งใจเดียวกัน จึงต้องแยกปกครอง โดยพระมหากษัตริย์อยุธยา จะทรงสถาปนาพระราชโอรส หรือพระอนุชา หรือพระญาติ อันมีเชื้อสายสุโขทัย ปกครองพิษณุโลกในฐานะราชธานีฝ่ายเหนือ และควบคุมหัวเมืองเหนือทั้งหมด